Células cancerosas transformadas en puertas lógicas para descifrar el secreto de su movimiento

Células cancerosas transformadas en puertas lógicas para descifrar el secreto de su movimiento


En dispositivos de microfluidos como este, el equipo de Bumsoo Han observa el comportamiento de las células cancerosas en un entorno biológico simulado. Crédito: Foto de la Universidad de Purdue/Jared Pike

Las células cancerosas migran a través del cuerpo por múltiples razones; algunos simplemente siguen el flujo de un fluido, mientras que otros siguen activamente rastros químicos específicos. Entonces, ¿cómo determinas qué celdas se están moviendo y por qué? Los investigadores de la Universidad de Purdue aplicaron ingeniería inversa a un sistema de procesamiento de señales celulares y lo usaron como una puerta lógica, una computadora simple, para comprender mejor qué causa la migración de células específicas.

Durante muchos años, el profesor de ingeniería mecánica Bumsoo Han y su grupo de investigación han estado estudiando las células cancerosas. Construye estructuras microfluídicas para simular su entorno biológico; incluso usó estas estructuras para construir una “máquina del tiempo” para revertir el crecimiento de las células de cáncer de páncreas.

“En nuestros experimentos, observamos y estudiamos cómo migran estas células cancerosas, ya que este es un aspecto importante de la metástasis del cáncer”, dijo Hye-ran Moon, investigadora postdoctoral en el equipo de Han. “Pero es diferente. Estamos tratando de abordar los mecanismos fundamentales detrás de estos comportamientos. Y es muy difícil porque las células son sistemas de moléculas muy complejos y están expuestas a múltiples señales que las hacen moverse. .

Una de estas señales involucra rastros químicos, a los que muchas células se sienten atraídas intrínsecamente (al igual que las hormigas que siguen un rastro olfativo). Otro es el flujo de fluidos; si los fluidos fluyen alrededor de las células en cierta dirección, muchas células seguirán el camino. Entonces, si una célula se está moviendo, ¿cómo saber si está impulsada por sustancias químicas, movimientos de fluidos o ambos?

El equipo adoptó un modelo de puerta lógica ternaria para analizar estas señales y predecir cómo se moverían las células en diferentes entornos. Su investigación ha sido publicada en laboratorio en un chipuna revista de la Royal Society of Chemistry.

Sus experimentos tuvieron lugar en una plataforma de microfluidos con una cámara celular central y dos plataformas laterales. Usando este dispositivo, podrían reproducir flujos fluídicos en una dirección, en la dirección opuesta, o ningún flujo en absoluto. También podrían introducir una sustancia química conocida por hacer que las células migren. Nuevamente, tenían la opción de quimiotaxis en una dirección, en la dirección opuesta o ninguna. ¿Estas dos señales se multiplicarían o se cancelarían entre sí?

“Con dos señales y tres opciones cada una, teníamos suficientes datos observables para construir un modelo de puerta lógica ternaria”, dijo Moon.

Las puertas lógicas son una construcción de la informática, donde los transistores toman una entrada 1 o 0 y devuelven una salida 1 o 0. Las puertas lógicas binarias toman una combinación de dos 1 y 0 y producen diferentes resultados dependiendo del tipo de puerta en cuestión. Las puertas lógicas ternarias hacen lo mismo, excepto que tienen tres entradas y salidas posibles: 1, 0 y -1.

Moon asignó valores en los que las células se movían bajo los dos estímulos diferentes. “Si las células se movieron en la dirección del flujo, es 1”, dijo Moon. “Si no tienen direccionalidad, es 0. Si se mueven en la dirección opuesta al flujo, es -1”.

Cuando las células individualmente encontraron químicos o flujo de fluidos, se movieron en la dirección positiva (el “1”). Cuando ambos estaban presentes en la misma dirección, el efecto era aditivo (siempre “1”). Sin embargo, cuando los dos fluían en direcciones opuestas, las células se movían en la dirección de los productos químicos (el “-1”), en lugar de en la dirección del flujo del fluido.

Sobre la base de estas observaciones, Moon extrapoló una cuadrícula de 3×3 para simplificar los resultados. Las señales de estas células cancerosas ahora podrían mapearse como un ingeniero eléctrico mapearía un circuito.

Por supuesto, el mundo real nunca es tan simple. “En realidad, el estímulo químico es un gradiente, no un interruptor de encendido y apagado”, dijo Moon. “Las celdas solo se moverán una vez que se haya introducido un cierto umbral de flujo; y si introduces demasiado, la celda se cortocircuita y no se mueve en absoluto. EL[{” attribute=””>accuracy with which we can predict that movement is a non-linear relationship.”

Moon also stressed that this particular experiment is very simple: two stimuli, in strictly opposite directions, in a single dimension. The next step would be to build a similar experiment, but in a 2-dimensional plane; and then another in a 3-dimensional volume. And that’s just for starters; once you add multiple stimuli, and factor in time as the 4th dimension, the calculations become incredibly complex. “Now you understand why biologists need to use supercomputers!” said Moon.

“This is a perfect example of how microfluidic devices can be used in cancer research,” said Moon. “Doing this experiment in a biological environment would be extremely difficult. But with these devices, we can go right down to individual cells and study their behavior in a controlled environment.”

“This model can apply to far more than just physical cancer cells,” Moon continued. “Any cells can be impacted by different cues, and this provides a framework for researchers to study those influences and determine why they happen. Genetic engineers also have embraced the logic gate model, treating genes as processors that give different results when you give them certain instructions. There are many branches we can go with this concept.”

Reference: “Cells function as a ternary logic gate to decide migration direction under integrated chemical and fluidic cues” by Hye-ran Moon, Soutick Saha, Andrew Mugler and Bumsoo Han, 16 December 2022, Lab on a Chip.
DOI: 10.1039/D2LC00807F

This study was in collaboration with the Purdue Institute for Cancer Research; the Weldon School of Biomedical Engineering; the Purdue Department of Physics and Astronomy; and Andrew Mugler and Soutick Saha of the University of Pittsburgh Department of Physics and Astronomy.

Funding: NIH/National Institutes of Health, National Science Foundation

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